作者|蒋菲(从事生物医药股权投资)
SMA(脊髓性肌萎缩症)，脊髓性肌萎缩症的英文缩写，是2岁以下婴儿遗传病的头号杀手。患者主要表现为肌肉萎缩无力，身体逐渐丧失各种运动功能，甚至呼吸、吞咽，直至死亡。
SMA是一种由遗传缺陷引起的常染色体隐性遗传病。在一般人群中，不分性别，大约每50人中就有一人是致病基因携带者。如果父母双方都是携带者，那么每一个怀孕的孩子都有25%的几率患病，有50%的几率成为像父母一样没有疾病的携带者，有25%的几率完全健康。新生儿SMA的发病率为1/6000-1/10000。SMA的致病基因已经明确。通过基因检测，不仅可以确认患者和携带者，还可以借助产检阻断新发病例。据估计，在中国大陆大约有30，000-50，000名SMA患者。
科学研究表明，SMA是由体内SMN1基因和SMN2基因突变引起的。正常的SMN1基因编码运动神经元存活蛋白(SMN蛋白)，这是神经和运动功能所必需的。突变的SMN1基因无法在体内产生正常的SMN蛋白，导致骨骼肌萎缩，进而影响SMA患者的运动、吞咽和呼吸能力。SMN2基因也能编码SMN蛋白，但一个特殊的同义点突变导致前mRNA剪切，跳过外显子7的概率约为90%。生成的转录产物是一种不稳定的7截短蛋白，容易降解，因而不能发挥完整SMN蛋白的正常生理作用。详情见图1。
图1人体内SMN2和SMN1基因及SMA的发病机理示意图
SMA的临床分类
SMN2拷贝数往往与SMA的严重程度呈负相关，因此SMA可分为五种表型(见图2):
0型：SMN2的拷贝数为1，不常见的类型，发生在宫内，表现为胎动减少，如不采取治疗措施，常于1岁内死亡，为最严重的一种类型；I型：SMN2的拷贝数为2，最常见的类型，小于6个月时发病，患儿常见表现为不能独坐，且由于严重肌张力减退及对称性肌无力导致无法支撑自己头部，通常于2岁内死于吸入性肺炎，为严重型。近年来，随着呼吸系统疾病管理体系及支持疗法的完善，Ⅰ型患者的平均存活时间有了显著提升，但尚无从本质上改善患者的肌力。II型：SMN2的拷贝数为3， 6～18个月时发病，患儿常见表现为能独坐，但不能独立行走，伴有关节挛缩和脊柱后突，随着病情进展需要呼吸机维持呼吸，常可存活至4岁以后。III型：SMN2的拷贝数为3~4，＞18个月时发病，患儿能独坐和独立行走，生存基本不受影响，可选择轮椅或者行走，伴有脊柱侧突和骨质疏松，为轻型，常可存活至成人期。Ⅳ型：SMN2的拷贝数为4~8，＞30岁发病，患者能独坐和独立行走，无消化系统和呼吸系统症状，为成人型。
但是要知道，面对大量的SMA患者，他们之间是有关联的。但是对于一个特定的患者，医生并不能根据SMN2的拷贝数来预测疾病的严重程度。一些患者具有高SMN2拷贝数但病情非常严重，而另一些患者病情较轻但拷贝数较低。因此，基于特定个体，SMN2拷贝数对疾病的严重程度不具有很强的预测指导作用。
图2 SMA亚型的分类
SMA的治疗策略和药物
目前，脊髓性肌萎缩症治疗策略的研究热点主要集中在以下几个方面:
一是作用于SMN2基因的转录和剪接过程:反义寡核苷酸(ASO)或其他口服小分子药物可以调节SMN2基因的转录和剪接过程，促进完整全长SMN蛋白的合成，其中博健研发的Spinraza和罗氏研发的Evrysdi已经上市；从图3的分子作用机理可以看出，虽然小分子和ASO都属于剪接修饰物，但作用位点不同。ASO(图中Spinraza，Nusinersen)与SMN2外显子7下游的单链前mRNA结合，小分子(图中Evrysdi，RG7916)作用于上游。
二是SMN1基因替代疗法:腺相关病毒(AAV)介导的SMN1基因替代疗法，纠正SMN1基因缺陷，恢复全功能SMN蛋白的表达，其中诺华公司研发的基因疗法Zolgensma(图中AVXS-101)已经上市；
三、其他治疗方法:神经保护药物(如胆固醇肟)、靶向肌肉的小分子药物(如CK-2127108、SRK-015等。)，干细胞移植等。，还在临床研究阶段。
图3 SMA的处理
下面简单介绍已经上市的三种SMA治疗药物:
1.Spinraza
Spinraza(nusinersen)是深圳生命网FDA批准的第一个治疗SMA的药物。通过鞘内注射给药。它于2016年12月在美国上市，2019年2月在mainland China上市。它的中文名是诺森钠注射液。
Spinraza是一种反义寡核苷酸(ASO)(分子结构见图4)。ASO是人工合成的短链核酸序列，长度为8至50个碱基对，可选择性地与信使RNA(mRNA)结合，从而影响RNA翻译起始或改变外显子剪接。作为剪切修饰剂，Spinraza可以增加SMN2基因外显子7的翻译剪接，并上调全长SMN蛋白的表达。
图4 spiraza的分子结构(分子式C234H323N61O128P17S17Na17，分子量7501.0道尔顿)
反义寡核苷酸只能通过鞘内注射给药，因为其分子量高且难以穿透血脑屏障。鞘内注射是指通过腰椎穿刺将药物直接注入蛛网膜下腔，使药物在脑脊液中分散，迅速达到有效血药浓度。深圳生命网这种给药方式非常复杂，操作复杂，给患者带来极大的痛苦。同时，反复穿刺容易造成再次感染的机会。
在美国，Spinraza每次鞘内注射费用为12.5万美元，必须终身进行；治疗从3个月内注射4次开始，在随后的维持治疗中每4个月注射一次。按照每次注射12.5万美元计算，第一年6次注射需要75万美元，后续每年支出37.5万美元，还不包括住院费。
Spinraza在国内获批上市后，最初的价格是70万元/针，后来降价到55万元/针，远远超出了儿童家庭的承受能力，在舆论上引起轩然大波。在刚刚结束的2021年医保谈判中，Spinraza大幅降价94%，至3.3万/针，为本轮谈判最大降幅。按照医保70%的平均支付比例，Spinraza的自付标准为1万元/针，患者年治疗支出降至10万元以下，充分体现了国家对罕见病药物的重视和对罕见病患者的关爱。Spinraza断腕的决心从何而来？以下是详细分析。
2.佐根斯马
Gensma (onasemnogene abeparvovec)是FDA批准的治疗sma的第二种治疗方法。它于2019年5月通过单次静脉注射在美国上市。
Zolgensma是一种基因替代疗法。基因替代疗法是通过病毒载体将外源基因导入宿主，使外源基因在宿主细胞中表达目的蛋白，从而达到治疗疾病的目的。腺相关病毒载体(Adeno-associated virus vector，AAV)是一种常见的非致病性小病毒，以运动神经元和星形胶质细胞为靶点，可有效感染整个中枢神经系统。其中，AAV的一个亚型，自我互补腺相关病毒9 (scAAV9)，可以通过静脉注射穿过血脑屏障进入宿主体内。
ScAAV9介导的SMN1基因替代疗法Zolgensma是治疗脊髓性肌萎缩症最合理有效的方法之一。FDA将其列为“突破性疗法”。其主要优势在于只需静脉注射一次即可达到终身临床疗效。它将复制的SMN1基因转移到肌肉细胞中，使转基因的肌肉细胞能够持续产生全长SMN蛋白，从而恢复患者的正常肌肉功能。Zolgensma可以穿过血脑屏障，避免鞘内注射。
目前，Zolgensma是全球市场价格最高的一次性治疗药物，在美国每针售价为212.5万美元。上市后定价极其昂贵，引发社会巨大争议。诺华根据市场反馈迅速调整支付方案，五年内按实际疗效支付，每年支付40万美元，与Spinraza基本持平。
3.Evrysdi
Evrysdi(risdiplam)是FDA批准的第三种用于治疗2个月及以上儿童SMA的药物(分子结构见图5)。它是一种可以口服的小分子药物。它于2019年5月在美国上市，2021年6月在mainland China上市。它的中文商品名是艾曼新，中文通用名是利培酮口服液粉。
Evrysdi为液态，每日口服一次。这是第一个可以在家里使用的SMA疗法。FDA在批准Evrysdi时采用了快速审批通道和优先审查程序，并授予其孤儿药地位。Evrysdi在美国的售价为每60mg/瓶11700美元，要以患者的体重作为参考(见图6)。深圳生命网疗法每年的实际治疗费用在14万美元到34万美元之间。艾蔓欣60mg/瓶在国内的零售价为6.38万元，每年的治疗费用在80万-200万元之间。
图5 evry SDI的分子结构(分子式C22H23N7O，分子量401.46道尔顿)
图6 evry SDI的日剂量
SMA治疗药物的市场现状及医保谈判
全球季度销售数据显示，Spinraza于2016年底上市后，由于上市早、无竞争、量增快，2018年销售额突破10亿大关，达到17.24亿美元；2020年第一季度达到顶峰，当季全球销售额为5.65亿美元，随后受到Zolgensma和Evrysdi的冲击，持续下滑。2019年Zolgensma上市后，由于终身只需一针，使用依从性好，诺华根据市场反馈迅速调整支付方案，实际年度支出与Spinraza基本持平，因此放量迅速，今年前三季度全球销售额已突破10亿美元大关，后续还将进一步增长；Evrysdi于去年下半年上市，由于其低成本和儿童友好的口服溶液，销量迅速增加。
图7 spin Raz、Zolgensma和Evrysdi上市后的季度销售额(单位:百万美元)
SMA药物疗法形成了三国演义的局面。Spinraza面临着Zolgensma和Evrysdi的严峻挑战，市场份额已经跌破50%，非常不利。Evrysdi也已于今年6月在中国内地上市。幸运的是，Spinraza的历史累计销售额已经超过80亿美元，之前在R&D和诊所的投资已经收回。通过以全球最低价格进入中国医保目录，evry SDI迅速渗透到全球最大的3-5万SMA患者人群中，充分利用Spinraza的剩余价值，将竞争对手挡在中国市场之外，成为博健的不二之选。在这个过程中，中国的SMA患者受益最大。感谢医保局的不懈努力，也希望更多的罕见病药品能够以实惠的价格进入中国医保目录，从而惠及广大罕见病患者。
参考资料:
[1]Reed
